Заболевания щитовидной железыСтраница 43
В последние годы появились данные об участии онкогенов и опу-холь-супрессорных генов в механизмах развития рака. Онкогены являются частью генома, но обычно они находятся в «репрессированном», «неактивном» или «безмолвном» состоянии. Их активация может произойти под влиянием мутации, делеции или хромосомной транслокации. Такое состояние трансформирует клетки в состояние «неконтролируемого» роста.
В клетках существуют особые белки, получившие название ras-он-когенов (H-ras, или р21, K-ras и N-ras). Точечные мутации генов ras-онкогенов также выявляются в злокачественных опухолях щитовидной железы. При раке щитовидной железы точечные мутации ras-гена встречаются в кодоне 12, 13 или 61. Вследствие такой мутации ген теряет способность прерывать активность ГТФазы, в результате чего происходит постоянная стимуляция автономного роста. Частота мутаций ras-онкогенов связана с экспрессией ростовых факторов и зависит от йодной обеспеченности, воздействия канцерогенных веществ, облучения.
Примечательно, что в ткани опухолей щитовидной железы, индуцированных химическими канцерогенами, обнаруживаются мутации H-ras, тогда как K-ras-онкогены мутируют только в радиационно-стимулиро-ванных опухолях. Активация всех трех форм ras-гена (К-, Н-, N-ras) чаще наблюдается при фолликулярном раке, по сравнению с папиллярным раком щитовидной железы.
Определенный интерес представляют онкоген РТС/RET и NTRK1 протоонкоген, участвующие в кодировании рецептора тирозинкиназы. Причем активация указанных генов была достоверно выше в возрастной группе 4—30 лет, что объясняет частоту радиационно-индуцированного папиллярного рака у детей Чернобыльской зоны и ранее выявленное у них активирование (почти в 60% случаев) онкогена RET.
Считают, что в нормальных клетках щитовидной железы под влиянием ТТГ может происходить экспрессия мутированных ядерных белков C-tyc и C-fos, которые вовлечены в ответ клетки на стимулирующее действие факторов роста и ТТГ и которые обнаруживаются в аденомах и кар-циномах щитовидной железы. Мутация гена С-1ус сочетается с фолликулярным и медуллярным раком щитовидной железы. Белок С-Гсз часто повышен при раках щитовидной железы, но пока нет данных, указывающих на взаимосвязь этого показателя с прогнозом заболевания.
Существует и противоположный механизм, уравновешивающий эффект онкогенов, в котором основная роль принадлежит генам-супрессо-рам опухолевой прогрессии. В частности, гены КЬ (ретинобластомы) и р53 ответственны за контроль над прогрессированием клеточной пролиферации.
Ген КЬ расположен на хромосоме 13gl4. Кодируемый им белок с молекулярной массой 110 кДа функционирует как ростовой супрессор. Снижение и/или исчезновение КЬ-белка ведет к развитию опухолей.
Важнейшим антионкогеном является ген, кодирующий белок р53 (название характеризует молекулярную массу белка в килодальтонах). Этот ядерный фосфопротеин, локализованный на хромосоме 17, экс-прессируется нормальными клетками и принимает участие в регуляции клеточного цикла, репликации ДНК и в регуляторном контроле нормальной клеточной пролиферации, предохраняя соматические клетки от накопления геномных мутаций. Кроме того, он ингибирует клеточный рост и трансформацию, вызванную различными онкогенами, т.е. полностью проявляет антионкогенные свойства. В случае повреждения ДНК уровень р53 возрастает и останавливает клетки в фазе ОС клеточного цикла, что позволяет ДНК восстанавливаться, блокируя передачу мутантного гена дочерним клеткам. Клетки же, утратившие нормально функционирующий р53, могут трансформироваться в опухолевые. В том случае, если р53 в норме, система программируемой клеточной смерти резко снижает частоту раковых заболеваний. Мутация этого гена (чаше всего в экзоне 5—8) ведет к нарушению его опухоль-супрессорной функции и возможности трансформации ткани в злокачественную. В нормальной тироидной ткани и при аденомах щитовидной железы мутации р53 не выявляются, тогда как все виды анапластического рака характеризуются наличием его мутаций. Мутации р53 чаще всего обнаруживаются на поздних стадиях рака щитовидной железы, а сочетание их с активацией ras-онкогенов свидетельствует о повышенной агрессивности рака. Частота нарушений функционирования р53 в ткани щитовидной железы у лиц из различных географических зон неодинакова и может быть связана с наличием или отсутствием йодного дефицита и других факторов среды.