ChildCareInfo

Биохимический анализ клеток пациентов, больных муковисцидозом, позволил выяснить фенотипические особенности экспрессии мутантных аллелей гена ТРБМ, установить определенный градиент патологических нарушений на мембранном, клеточном и организменном уровнях в зависимости от типа мутации, ее локализации и структуры аномального белкового продукта. Так, было установлено, что некоторые CFTR-мутации, в том числе и deltaF508, не препятствуя трансляции, нарушают процессинг белка так, что последний не достигает апикальной мембраны и не создает хлорный поток. Этим объясняется тяжелая клиника муковисцидоза при подобных нарушениях.

Другие мутации (R117H, R334W и R347P), выявленные при более мягких формах заболевания, не затрагивают процессинга белка, хлорный канал формируется, но функционирует менее эффективно, чем в норме. Сопоставление процессинга, локализации и функционирования белка в трех линиях L-клеток, трансдуцированных нормальным CFTR-геном и двумя его аллельными вариантами, показало, что дефект, возникающий при одной из мажорных мутаций — G551D, связан с частичной инактивацией функции хлорного канала, в то время как deltaF508, как оказалось, обладает комбинированным эффектом — нарушает локализацию и стабильность белка и снижает эффективность его функционирования в качестве хлорного канала.

Таблица 82

Сравнительная частота мутаций гена ТРБМ у больных МВ в Украине и других странах мира

Интересно, что мутация R117H в гомозиготном состоянии, чаще в компаунде с другими аллелями, в том числе с deltaF508, обнаруживается у пациентов с врожденным отсутствием семявыводящих канальцев (vas deferens). При этом клиника муковисцидоза у таких пациентов, как правило, отсутствует или очень стерта. Это еще один из примеров фенотипического разнообразия, обусловленного аллельными сериями.

Проблема ранней и точной диагностики муковисцидоза в Украине и других странах СНГ усугубляется тем, что характер мутаций гена отличен от такового на Западе. Недостаточно изучен и удельный вес мажорных (>1%) мутаций, в связи с чем генетические методы в настоящее время недостаточно информативны как для диагностики, так и для дифференциальной диагностики. Это, однако, не исключает их важной роли в будущем, а также совершенно необходимого применения с целью пренатальной диагностики.

В патогенезе муковисцидоза принято различать два основных аспекта: собственно клинические проявления болезни и механизмы возникновения дисфункции экзокринного аппарата, обусловливающие изменения в содержании органических и неорганических компонентов секретов. Возникновение всех клинических проявлений муковисцидоза связано с выделением секрета повышенной вязкости рядом желез внешней секреции, затруднением его эвакуации, закупоркой выводных протоков с последующими вторичными изменениями, наиболее выраженными в бронхолегочной системе и желудочно-кишечном тракте.

Схематично патогенез муковисцидоза представлен на рисунке 68. Из представленной схемы следует, что в результате мутации гена у больных муковисцидозом происходит нарушение структуры ТРБМ, выполняющего роль хлоридного канала и играющего важную роль в водно-электролитном обмене клеток эпителия. В связи с этим патологический белок неспособен активно выполнять роль хлоридного канала в апикальной части мембраны клетки.

При нарушении прохождения ионов хлора через апикальную часть клеток эпителия внутри них накапливаются ионы CI. В результате изменяется электрический потенциал в просвете выводных протоков, что способствует повышенному уходу из просвета внутрь железистых клеток ионов натрия, выполняющих роль своеобразного насоса. Это ведет к повышенному «всасыванию» перицеллюлярного водного компонента, нарушению их электролитного состава и дегидратации секрета экзокриновых желез. Следствием является сгущение секретов вышеуказанных желез внешней секреции, затруднение их эвакуации и вторичные изменения в этих органах, наиболее серьезные со стороны бронхолегочной системы.